La hipoadenosinergia —déficit de adenosina— elimina el freno inhibidor del sistema nervioso, permitiendo que glutamato y dopamina actúen sin control y manteniendo el estado de hiperexcitabilidad que caracteriza al SPI.
La adenosina actúa como neuromodulador inhibidor: frena la liberación y actividad del glutamato (excitador) y de la dopamina, manteniendo el sistema nervioso en un estado de equilibrio funcional. Es el «límite de velocidad» neurológico.
El déficit de hierro cerebral provoca una disminución paralela de adenosina. Sin este freno, el glutamato y la dopamina actúan sin restricciones, generando hiperexcitabilidad neuronal sostenida y los síntomas cardinales del síndrome.
Sin el freno adenosinérgico, el glutamato se acumula y mantiene el sistema nervioso en activación permanente. Esto se traduce en constantes alertamientos nocturnos (arousals), incapacidad para alcanzar y mantener el sueño profundo N3, y una arquitectura del sueño severamente fragmentada. Es el mecanismo principal por el que el SPI se convierte en la 4.ª causa de insomnio mundial.
La adenosina también regula la actividad dopaminérgica. Su déficit permite que la dopamina actúe sin restricciones, agravando el estado hiperdopaminérgico diurno compensatorio y amplificando la desensibilización de los receptores D2 que culmina en la urgencia nocturna de movimiento y las disestesias.
La cafeína actúa como antagonista competitivo de los receptores de adenosina (especialmente A1 y A2A) en el cerebro.
Al bloquear los receptores, la cafeína neutraliza el efecto inhibidor de la adenosina, aunque ésta esté presente.
En un paciente con SPI que ya tiene adenosina reducida, la cafeína agrava el problema al bloquear también la poca adenosina disponible.
El resultado es una profundización del estado de hiperexcitabilidad: más glutamato libre, más actividad dopaminérgica sin control, peores síntomas nocturnos.
El dipiridamol es un fármaco utilizado tradicionalmente como anticoagulante/antiagregante plaquetario. Su mecanismo de acción incluye la inhibición del transportador de recaptación de adenosina, lo que aumenta su disponibilidad en el espacio sináptico.
Al incrementar los niveles de adenosina funcional, se espera que restaure el equilibrio inhibidor/excitador: la adenosina acumulada podría frenar de nuevo al glutamato y a la dopamina, reduciendo el estado de hiperexcitabilidad neuronal del SPI.
Los estudios muestran que la caída de hierro cerebral provoca una disminución paralela de adenosina. Esto crea un círculo vicioso: menos hierro → menos adenosina → más glutamato y dopamina → más síntomas → mayor estrés del sistema → mayor consumo de hierro.
Esta relación explica por qué la corrección del hierro (ferritina > 75–100 ng/ml) no solo actúa sobre la dopamina, sino que también restaura indirectamente los niveles de adenosina, recuperando el freno inhibidor del sistema nervioso.
La adenosina actúa como modulador inhibidor del sistema nervioso: frena el glutamato y la dopamina. Su déficit en el SPI mantiene un estado de hiperexcitabilidad permanente. Curiosamente, la cafeína empeora el SPI precisamente bloqueando los receptores de adenosina durante 6-8 horas.