Aumento patológico del tono de glutamato —el principal neurotransmisor excitador— consecuencia del déficit de adenosina que provoca la fragmentación del sueño y valida a los gabapentinoides como tratamiento de primera línea.
En condiciones normales, la adenosina actúa como neuromodulador inhibidor: frena tanto la actividad del glutamato como la de la dopamina, manteniendo el equilibrio excitación/inhibición del sistema nervioso.
En el SPI, el déficit de hierro cerebral provoca un estado de hipoadenosinergia: la adenosina escasea y su función de freno desaparece. Sin control inhibidor, el glutamato se acumula libremente, generando hiperexcitabilidad neuronal sostenida.
Este estado de activación permanente es especialmente perjudicial durante la noche, cuando el sistema nervioso debería relajarse para iniciar y mantener el sueño profundo.
La disfunción del sistema dopaminérgico (pilar 2) es la responsable de los síntomas sensitivo-motores: la urgencia irresistible de mover las piernas y las sensaciones desagradables.
El exceso de glutamato es el principal responsable de la disrupción del descanso: impide alcanzar y mantener las fases de sueño profundo y genera constantes alertamientos nocturnos (arousals).
Estudios de espectroscopía por resonancia magnética han detectado que los niveles de glutamato y glutamina en el tálamo están aumentados en pacientes con SPI. El tálamo es la "puerta de entrada" de señales sensoriales hacia la corteza, por lo que su hiperexcitación glutamatérgica contribuye directamente a la dificultad para mantener el sueño profundo y reparador.
Ligandos alfa-2-delta de los canales de calcio voltaje-dependientes. Reducen la liberación presináptica de glutamato y limitan la excitabilidad postsináptica.
Antiepiléptico bloqueador selectivo de los receptores AMPA del glutamato. Se investiga como terapia de rescate en SPI refractario.
Inhibidor de la recaptación de adenosina. Favorece la acumulación de adenosina en el espacio sináptico, restaurando el freno inhibidor sobre el glutamato y la dopamina.
La hiperactividad glutamatérgica en el SPI provoca microdespertares (arousals) repetidos durante la noche, incluso cuando el paciente no percibe conscientemente que se despierta. Este mecanismo explica por qué muchos pacientes refieren «sueño no reparador» aunque aparentemente duerman horas suficientes.