Un proceso complejo y multifactorial que surge de la interacción entre la predisposición genética, el metabolismo del hierro y la regulación de múltiples neurotransmisores.
La mayoría de los pacientes tienen niveles de hierro normales en sangre, pero sufren una carencia específica en el sistema nervioso central. La anemia no es necesaria para que el SPI aparezca.
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El problema reside en una alteración de las proteínas transportadoras en la barrera hematoencefálica, que impide que el hierro llegue en cantidades óptimas a la sustancia negra y el tálamo.
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Al no poder realizarse biopsias cerebrales, se usa la ferritina sérica como estimación. Niveles < 75–100 ng/ml se correlacionan con síntomas más graves.
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El hierro es imprescindible para la síntesis de dopamina (cofactor de la tirosina hidroxilasa), la producción de mielina y el correcto funcionamiento de los receptores D2.
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Sin hierro suficiente para fabricar dopamina de forma eficiente, el cerebro sobrecompensa aumentando la síntesis diurna. Los receptores postsinápticos D2 se desensibilizan progresivamente ante este exceso.
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Por la tarde-noche la producción dopaminérgica cae de forma natural. Con receptores D2 ya insensibilizados, esta caída no se compensa, disparando la urgencia de movimiento y las disestesias.
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Nuevas investigaciones amplían el modelo más allá del hierro y la dopamina, describiendo un estado de hiperexcitabilidad neuronal multisistémica.
El principal neurotransmisor excitador del SNC se encuentra hiperactivo. Esta sobreactivación se vincula directamente con la fragmentación del sueño y los constantes alertamientos nocturnos (arousals).
↑ AumentadoVer desarrollo completo →
Normalmente frena al glutamato y a la dopamina. Su déficit mantiene el estado de hiperexcitabilidad del sistema nervioso, favoreciendo los síntomas diurnos y nocturnos.
↓ ReducidaVer desarrollo completo →
La disminución de péptidos como la beta-endorfina en el tálamo explicaría el umbral de dolor más bajo en estos pacientes y la sensación de malestar profundo.
↓ ReducidosLa disfunción principal se localiza en el núcleo A11 del hipotálamo, que conecta directamente con la médula espinal a través del tracto diencefaloespinal.
La alteración de este tracto provoca una hiperexcitabilidad motora y sensitiva en la médula espinal, generando la necesidad física irresistible de mover las piernas.
Este origen central (no periférico) explica casos atípicos como los síntomas en miembros amputados (muñones) o la extensión a brazos, tronco y cara.
Estudios recientes muestran una alta prevalencia de Sobrecrecimiento Bacteriano del Intestino Delgado (SIBO) en pacientes con SPI.
La inflamación intestinal eleva la hepcidina, proteína que bloquea la absorción de hierro en el duodeno, agravando el déficit cerebral de hierro.
Se postula que existe una falta de oxígeno en los tejidos de las piernas (hipoxia periférica), relacionada con disfunción microvascular.
Esta hipótesis explicaría por qué el movimiento —que aumenta la vascularización y el aporte de oxígeno— proporciona alivio temporal de los síntomas.
El gen de mayor asociación con el SPI. Regula el desarrollo de circuitos neuronales en fases embrionarias, sugiriendo que el SPI podría ser un trastorno del neurodesarrollo.
Fuertemente asociado a los movimientos periódicos de piernas durante el sueño (PLMS). También se ha relacionado con niveles bajos de ferritina y niveles alterados de hierro.
Gen que codifica una fosfatasa tirosina implicada en el crecimiento y guía axonal. Su variante de riesgo sugiere un papel en la configuración de circuitos sensoriomotores.
La dopamina sigue un ritmo circadiano: alcanza su pico a mediodía y cae bruscamente al anochecer. En el SPI, esta caída nocturna de dopamina en el sistema espinal descensor (núcleo A11) provoca la hiperexcitabilidad sensitivomotora que desencadena los síntomas.
Un paciente puede tener ferritina sérica normal y aun así tener déficit de hierro cerebral. La barrera hematoencefálica regula de forma independiente el transporte de hierro al cerebro; por eso la resonancia magnética (QSM) es la única forma de medir el hierro cerebral directamente.