El motor primario del SPI: una deficiencia específica de hierro en el sistema nervioso central que desencadena la cascada de disfunciones dopaminérgicas y de neurotransmisores responsables de los síntomas.
La mayoría de los pacientes con SPI tienen niveles de hierro sérico, hemoglobina y hematocrito dentro de la normalidad. Por eso, la analítica estándar no detecta el problema. No es una anemia ferropénica clásica.
El problema es una carencia selectiva en el sistema nervioso central, especialmente en la sustancia negra, el estriado y el tálamo, demostrada por resonancia magnética, ecografía transcraneal y estudios post mortem.
El problema reside en una disfunción de las proteínas transportadoras (ferritina, transferrina, DMT1) en la barrera hematoencefálica. El hierro no puede cruzar en cantidades óptimas hacia las zonas cerebrales críticas.
La inflamación sistémica o el sobrecrecimiento bacteriano (SIBO) elevan los niveles de hepcidina, una proteína que bloquea la absorción intestinal y el transporte de hierro, agravando la carencia cerebral.
Mapa de afectación del hierro cerebral en el SPI
Zona de mayor déficit de hierro, confirmada por resonancia magnética y ecografía transcraneal. Asiento de las neuronas dopaminérgicas de la vía nigroestriatal, cuya función depende directamente del hierro disponible.
Reducción de depósitos de hierro en estas estructuras, implicadas en el procesamiento sensoriomotor y la regulación del movimiento voluntario e involuntario.
Algunos estudios documentan aumentos paradójicos de hierro en estas regiones, lo que sugiere que el problema puede ser una alteración en la movilización y distribución del hierro, más que una carencia absoluta.
Investigaciones recientes sugieren que más que una falta absoluta de hierro, podría existir una alteración en la movilización y el equilibrio del hierro entre distintas regiones cerebrales. El hallazgo de zonas con exceso paradójico apoya la hipótesis de una distribución anómala del mineral, no simplemente su ausencia.
El hierro es cofactor esencial de la enzima tirosina-hidroxilasa, el paso limitante en la síntesis de dopamina. Su déficit impide fabricar dopamina de forma eficiente, lo que provoca que el cerebro sobrecompense aumentando la síntesis diurna.
Esta hiperactividad dopaminérgica diurna desensibiliza los receptores postsinápticos D2. Por la noche, cuando la dopamina cae de forma fisiológica, los receptores insensibilizados no pueden compensar la caída, disparando los síntomas del SPI.
La alteración del hierro también actúa sobre otros sistemas de neurotransmisión:
• Glutamato aumentado: genera fragmentación del sueño y alertamientos nocturnos (arousals).
• Adenosina reducida: al fallar el freno adenosinérgico sobre el glutamato y la dopamina, se mantiene el estado de hiperexcitabilidad neuronal que caracteriza al SPI.
Los principales genes de susceptibilidad al SPI están directamente relacionados con el metabolismo y el transporte del hierro hacia el cerebro:
La mayoría de los pacientes con SPI tienen niveles de hierro normales en sangre pero sufren un déficit específico en la sustancia negra y el tálamo. El problema es un fallo en el transporte a través de la barrera hematoencefálica, no una anemia sistémica. La ferritina sérica es el mejor marcador disponible.